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Le dabigatran, remplacera-t-il les AVK dans la fibrillation auriculaire ?
Recherches médicales






L’étude RE-LY, qui vient d’être présentée à Barcelone à la session annuelle de la Société Européenne de Cardiologie et publiée en ligne sur le site du New England Journal of Medicine pourrait marquer un tournant dans la prise en charge de la fibrillation auriculaire (FA).


En théorie, les antivitamines K (AVK) sont très largement indiquées au cours des fibrillations auriculaires (FA) en particulier quand il existe un facteur de risque d’embolie systémique associé. Cependant, selon certaines études de terrain, environ la moitié seulement des patients qui justifieraient la prescription d’AVK en reçoivent effectivement. Ceci s’explique notamment par la fenêtre thérapeutique étroite de ces molécules, la nécessité de contrôles réguliers et fréquents de l’INR, l’importance d’une observance rigoureuse qui peut faire défaut chez les sujets âgés qui sont pourtant les plus à risque d’embolies artérielles, l’existence d’un grand nombre d’interférence alimentaires et médicamenteuses et peut-être également par une certaine réticence des cliniciens à prescrire des AVK à un âge élevé…


Trouver un substitut aux AVK dans la FA est donc un objectif essentiel. Or malgré plusieurs tentatives ces dernières années, il est apparu que si les antiagrégants actuels (aspirine et/ou clopidogrel notamment) pouvaient rendre de grands services en cas de contre-indications aux AVK, ils ne pouvaient les remplacer pour tous les patients car ils sont globalement moins efficaces dans la prévention des accidents vasculaires cérébraux (AVC).


Plusieurs des nouveaux anticoagulants actifs par voie orale sont aujourd’hui sur les rangs. Avec l’étude RE-LY (pour Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy), le dabigatran semble avoir pris une longueur d’avance dans cette indication très spécifique. Le dabigatran étexilate est une prodrogue rapidement convertie en dabigatran qui est un inhibiteur compétitif direct et puissant de la thrombine. Il se prescrit à doses fixes et a l’avantage de ne pas nécessiter de contrôle biologique. En revanche on ne dispose pas d’antidote à administrer en cas d’accidents hémorragiques.



951 centres participants dans 44 pays

18 113 patients ont été inclus dans cet essai randomisé multicentrique international Pour être inclus, les sujets devaient souffrir d’une FA (ou en avoir présenté une dans les 6 mois précédents). De plus ils devaient avoir au moins l’un des facteurs de risque embolique suivants : antécédents d’AVC ou d’accident ischémique transitoire (AIT), fraction d’éjection ventriculaire gauche inférieure à 40 %, symptômes cliniques d’insuffisance cardiaque (classe II de la NYHA au moins), âge supérieur à 75 ans ou supérieur à 65 ans associé à un diabète, une HTA ou une maladie coronarienne. Les sujets ayant été victimes d’un AVC très récent ou invalidant, à risque hémorragique élevé, ayant une insuffisance rénale ou une maladie hépatique aiguë ont été exclus de l’étude.

Les patients ont été randomisés en 3 groupes : dabigatran à doses fixes (110 ou 150 mg deux fois par jour [la répartition étant faite en double insu]) et un groupe AVK (en ouvert) avec comme objectif un INR entre 2 et 3. Le suivi médian a été de 2 ans.

Le critère principal d’efficacité était la survenue d’un AVC ou d’une embolie systémique. La tolérance était évaluée notamment sur la fréquence des hémorragies majeures.




Une efficacité supérieure avec 150 mg de dabigatran

La fréquence des AVC et des embolies systémiques a été de 1,69 % par an sous AVK, 1,53 % sous 110 mg de dabigatran deux fois par jour et 1,11 % sous 150 mg de dabigatran deux fois par jour. Pour la dose de 110 mg de dabigatran, la non infériorité de l’antithrombine est donc démontrée (p<0,001) mais non sa supériorité ; pour la dose de 150 mg la supériorité du dabigatran est statistiquement significative (p<0,001) avec une diminution du risque relatif de 34 % (intervalle de confiance à 95 % [IC95] entre 18 et 47 %).




Un risque hémorragique inférieur avec 110 mg de dabigatran

En terme d’hémorragies majeures, le taux d’événements annuel était comparable avec les AVK et la posologie de 150 mg de dabigatran (respectivement 3,36 % et 3,11 % ; p=0,31) et significativement inférieur avec la dose de 110 mg de dabigatran (p<0,003 comparé aux AVK). Il convient de signaler cependant que les hémorragies digestives ont été significativement plus fréquentes avec 150 mg de dabigatran qu’avec les AVK (p<0,001) (mais non avec la posologie de 110 mg). Ceci est peut être à rapprocher de la plus grande fréquence des dyspepsies sous dabigatran.

Quant aux AVC hémorragiques, la complication la plus grave attribuée aux AVK, leur fréquence s’est avérée significativement réduite sous dabigatran (0,12 %/an sous dabigatran 110 mg, 0,10 % sous 150 mg contre 0,38 % sous AVK ; p<0,001 dans les deux cas).

La mortalité n’a pas été statistiquement différente avec les AVK et 110 mg de dabigatran (respectivement 4,13 % et 3,75 % ; p=0,13) mais a été significativement inférieure sous 150 mg de dabigatran (3,64 % ; p=0,051).

Il faut noter en revanche que, de façon inattendue, le taux d’infarctus du myocarde (IDM) a été significativement supérieur sous dabigatran (0,72 %/an avec la posologie de 110 mg, 0,74 % avec 150 mg contre 0,53 % sous AVK ; p=0,07 et p=0,048).

Le seul effet secondaire statistiquement plus fréquent avec le dabigatran était la survenue de dyspepsie (11,8 % et 11,3 % avec les posologies de 110 et 150 mg contre 5,8 % avec les AVK). Ceci pourrait être dû à la présence d’un excipient acide dans les comprimés de dabigatran. Ces dyspepsies plus fréquentes pourraient être l’une des causes du nombre significativement plus élevé d’arrêts de traitement sous dabigatran que sous AVK.



Quelques questions en suspens

Globalement la fréquence des événements défavorables (accidents vasculaires, hémorragies majeures, décès) a été de 7,64 %/an sous AVK, 7,09 % sous 110 mg de dabigatran et 6,91 % sous 150 mg de dabigatran (respectivement p=0,10 et p=0,04 pour les comparaisons avec les AVK).

Au total le dabigatran à 110 mg deux fois par jour a une efficacité comparable à celle des AVK tout en entraînant moins d’accidents hémorragiques tandis que la dose de 150 mg deux fois par jour est plus efficace que les AVK en terme d’accidents emboliques avec un risque d’hémorragies majeures similaire.

En pratique clinique, le dabigatran pourrait rapidement venir modifier les habitudes de prescription dans la FA. Il reste cependant quelques questions à résoudre. Sur quels critères objectifs choisir entre 110 et 150 mg de dabigatran ? Le produit sera-t-il aussi bien toléré chez les sujets très âgés ? Comment expliquer l’augmentation apparente de la fréquence des IDM sous dabigatran et ce risque doit-il influer sur les indications ? Pour quels types de patients faudra-t-il envisager un passage des AVK au dabigatran ? La relativement bonne tolérance du médicament sera-t-elle confirmée avec un allongement du suivi portant sur un plus grand nombre de patients ?


Dr Céline Dupin

Connolly S et coll. : Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; publication avancée en ligne le 30 août 2009 (10.1056/NEJMoa0905561).


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