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Signification pronostique d’une réponse suboptimale sous imatinib |
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Dans la leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique (PC), la plupart des réponses à l’imatinib en première ligne sont favorables, ce qui se traduit en un bénéfice majeur en termes de survie sans événement et sans progression. Les experts de l’European LeukemiaNet ont proposé en 2006 (Baccarani et coll. Blood 2006) une classification des réponses à l’imatinib à 400 mg/j en répartissant les patients en 3 groupes : les répondeurs optimaux devant continuer leur traitement à l’identique, les patients en échec devant bénéficier d’une autre stratégie thérapeutique, et les répondeurs suboptimaux dont le devenir est incertain si leur traitement n’est pas modifié. Les mécanismes des réponses suboptimales sont mal connus et au plan thérapeutique la meilleure option est inconnue : faut-il laisser le traitement tel quel, augmenter la posologie de l’imatinib, changer d’inhibiteur ou proposer une association thérapeutique ?
Les auteurs du MD Anderson ont voulu ici préciser le devenir des patients en réponse suboptimale telle que définie par l’ELN lorsque leur traitement restait inchangé. Les anglais du Hammersmith ont récemment effectué un travail similaire déjà publié (Marin Blood 2008). Ils ont donc rassemblé une série rétrospective de 281 patients atteints de LMC-PC et traités par imatinib en première ligne, avec un suivi médian de 52 mois (2-90). Parmi ceux-ci, 73 avaient été traités à 400mg/j et 208 à 800mg/j, alors que la définition des réponses selon l’ELN concerne les patients traités par imatinib 400. A 6 mois, 4 % des patients évaluables avaient une réponse suboptimale (réponse cytogénétique mineure ou minimale), à 12 mois 8 % (réponse cytogénétique partielle) et à 18 mois, 40 % (réponse cytogénétique complète sans réponse moléculaire majeure).
Les réponses suboptimales étaient significativement plus fréquentes chez les patients sous imatinib 400 que sous imatinib 800. Chez les malades en réponse suboptimale à 6 mois, la survie sans événement (EFS) et la survie sans transformation aiguë (TFS) à 4 ans étaient de 45 et 60 %, contre 27 et 78 % pour les patients en échec et 93 et 95 % pour les patients en réponse optimale. Pour les sujets en réponse suboptimale à 12 mois, l’EFS et la TFS à 4 ans étaient de 87 et 93 % contre 29 et 62 % pour les patients en échec et 96 et 96 % pour ceux en réponse optimale. Enfin en cas de réponse suboptimale à 18 mois, l’EFS et la TFS à 4 ans étaient de 87 et 93 % contre 29 et 62 % pour les malades en échec et 96 et 96 % pour les patients en réponse optimale. Cela signifie que les réponses suboptimales à 6 mois sont proches des échecs en termes d’évolution, les réponses suboptimales à 12 mois ne semblent pas avoir un pronostic défavorable et les réponses suboptimales à 18 mois n’ont aucun impact sur la survie dans cette série. Les auteurs anglais avaient obtenu des résultats très proches.
En conclusion, les réponses suboptimales sont hétérogènes et n’ont pas toutes la même signification pronostique. Cette étude et celle des Anglais suggèrent qu’à 6 mois, la modification précoce du traitement est sûrement légitime, à 12 mois recommandée et à 18 mois non en dehors d’essais cliniques. Que faut-il faire ? Dans l’étude présentée ici, la plupart des patients sont traités par imatinib 800 et l’on peut se demander si une réponse suboptimale à 6 ou 12 mois sous 800 est vraiment une réponse suboptimale et pas plutôt un échec. Sous imatinib 400, on peut proposer d’augmenter la dose comme nous l’avions suggéré (Rea et coll. Leukemia 2009). Mais la meilleure stratégie reste à déterminer, et cela n’est pas simple puisque la rareté de ces patients a fait tomber à l’eau les essais cliniques posant la question. Ce qui est étonnant ici, c’est que la question du mécanisme n’a pas été posée. Une analyse mutationnelle de Bcr-Abl aurait au moins pu être effectuée de manière rétrospective !
JIM
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