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Vaccination K562/GM-CSF dans la leucémie myéloïde chronique en maladie résiduelle détectable sous imatinib
Recherches médicales


L’imatinib a radicalement modifié le pronostic de la leucémie myéloïde chronique (LMC). La vaste majorité des patients traités en première ligne par l’imatinib obtiennent une réponse cytogénétique complète (RCyC) stable qui les protège de l’évolution fatale vers la phase accélérée ou blastique et la survie globale à 8 ans atteint 93 % dans l’essai IRIS. Cependant, la maladie résiduelle demeure détectable en RTQ-PCR et l’arrêt de l’imatinib dans ces conditions conduit à la rechute. De nombreuses stratégies sont à ce jour conçues visant à arrêter un jour tout traitement, et l’association de l’imatinib à un autre traitement comme la vaccination anti-tumorale en fait partie. Des essais de vaccination peptidique ont déjà eu lieu à ce jour, des réponses immunitaires ont été induites mais il est difficile de savoir si cette stratégie a été efficace en terme de diminution de la maladie résiduelle car ces essais sont non randomisés, et de plus aucune stratégie d’arrêt thérapeutique post vaccinale n’a été envisagé.


Ici, les auteurs (Johns Hopkins, Baltimore USA) ont conçu un essai non randomisé de vaccination à base de la lignée leucémique K562 et de GM-CSF. L’utilisation d’une lignée exprimant Bcr-Abl est basée sur l’expression potentielle de l’éventail de tous les antigènes tumoraux contre lesquels une réponse immunitaire cytotoxique protectrice peut éventuellement être élaborée. Dix-neuf patients ont été inclus, traités par imatinib depuis au moins 12 mois et en réponse cytogénétique au moins majeure. Les doses d’imatinib étaient variables (300 à 800 mg/j), la durée médiane de traitement par imatinib avant vaccination n’a pas été précisée ni la phase de leur maladie lors du début du traitement par imatinib. Le vaccin consistait en la lignée K562 transfectée par le gène codant pour le GM-CSF et irradiée (100 millions de cellules par séance en plusieurs injections intradermiques, en adjuvant type agoniste de TLR7. Quatre doses vaccinales ont été données à 3 semaines d’intervalle. L’imatinib a été poursuivi pendant toute la durée de l’étude. Avant vaccination, 8 patients étaient en réponse moléculaire majeure (RMM) et 5 ont obtenu une réponse moléculaire indétectable (RMC) dans un délai de 3 à 6 mois et d’une durée de 3 à 30 mois. Onze patients n’étaient pas en RMM avant vaccination et 6 ont obtenu une RMM dont 1 était une RMC dans un délai de 6 à 33 mois, pendant une durée de 3 à 22 mois.


La tolérance du vaccin a été satisfaisante, les réponses immunologiques mises en évidence ont été des réponses anticorps polyclonales dirigées contre la lignée K562 et aucune réponse cytotoxique contre des antigènes tumoraux tels Bcr-Abl, protéinase 3, WT1, survivine ou PRAME n’a été détectée.


Les auteurs concluent que leur vaccin améliore la réponse moléculaire. Mais est-ce vraiment le cas ? Peut être chez les patients en RMM obtenant la RMC, mais si l’on regarde les patients sans RMM obtenant la RMM ou la RMC, les délais d’obtention de ces réponses sont très longs : sont-ils alors compatibles avec un effet vaccinal ? L’essai n’est pas randomisé. Seul un essai randomisé suivi d’arrêt de tout traitement chez les patients obtenant la RMC peut répondre à la question. Encore faut-il prendre en compte outre la randomisation, ce qu’on appelle la stratification : sous imatinib seul, la maladie résiduelle peut spontanément diminuer au fil du temps et les patients en RMM précoce ont une probabilité non négligeable d’obtenir ultérieurement une RMC. Il faut donc stratifier les patients sur leur durée de traitement par imatinib et l’obtention ou non d’une RMM précoce lorsqu’on les randomise. Enfin, hors une réponse anticorps polyclonale anti-K562, aucune réponse T cytotoxique n’a pu être mise en évidence. Affaire à suivre.



Dr Delphine Rea, JIM

Smith BD et coll. K562/GM-CSF immunotherapy reduces tumor burden in chronic myeloid leukemia patients with residual disease on imatinib mesylate. Clinical Cancer Research; 2010. 16: 338-347.
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