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Dextropropoxyphène, le point sur la toxicité cardiaque |
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|  Alors que la commission européenne, confirmant l’avis de l’agence européenne du médicament, a demandé en juin dernier le retrait progressif de toutes les autorisations de mise sur le marché des spécialités contenant du dextroproproxyphène (DXP) sur 15 mois, ce n’est qu’à la fin de l’année qu’il est apparu que cette molécule pouvait également induire, en plus des dangers qu’ils lui avaient été imputés, un risque élevé de trouble du rythme cardiaque. Qu’en est-il exactement ?
En fait, le débat fait rage depuis 2009, lorsque à la suite d’une pétition il a été demandé à la FDA (l’agence américaine du médicament) de revoir sa position quant à l’administration du propoxyphène (PXP) médicament similaire au DXP. Ce traitement introduit en 1957 avait déjà été mis sur la sellette par un article de la revue de l’American Journal of Therapeutics de 2006 (1) qui soulignait les risques d’arythmie induits par l’utilisation de ce traitement. Pour y voir plus clair, la FDA a demandé au sponsor du PXP qu’il pratique une étude intensive basée sur la mesure du QT (surnommée « thorough QT study » (2)), étude qui est maintenant demandée quasi systématiquement pour tout nouveau traitement. En effet, plusieurs médicaments dont un antihistaminique, la terfénadine, ont été retirés du marché à la fin des années 1990 parce que leur consommation entraînait une majoration du risque de mort subite secondaire à des torsades de pointes. Il est apparu secondairement que ces dernières étaient essentiellement provoquées par la co-administration d’un inhibiteur enzymatique comme le kétoconazole (un antifongique). Le risque de torsades de pointes étant significativement augmenté en cas d’allongement du QT, il a été décidé que tout nouveau traitement devait prouver son innocuité sur ce plan. Les critères d’évaluation et la méthodologie sont stricts. Sont considérés comme dénués de danger à cet égard les molécules avec lesquelles la majoration maximale du QT corrigé n’excède pas 5 ms. Par contre, un médicament pour lequel l’allongement du QT excède 20 ms est dit à très haut risque. En pratique, une telle molécule n’a de chance d’être commercialisée que si elle est irremplaçable et destinée à des patients atteints de pathologies incurables. Elle ne sera alors probablement acceptée que sous réserve de conditions d’utilisation draconiennes.
En ce qui concerne le PXP, on apprend, que du fait de sa mise très ancienne sur le marché, les études préalables avaient été très limitées et notamment qu’il n’existait pas d’études de surdosage. Ce type d’étude progressive de phase I permet de déterminer la dose maximale tolérée d’un médicament. Aussi, avant de demander une étude intensive de l’effet du traitement sur la repolarisation, qui nécessite l’administration d’une dose excédant plusieurs fois la dose thérapeutique, la FDA a demandé au sponsor de pratiquer une étude d’augmentation de dose. Cette étude (3) a rapidement tourné court, puisque à la dose de 600 mg jour (dose thérapeutique maximale), a été constaté une augmentation du QTcF de près de 30 ms et à une fois et demi cette dose, la majoration maximale moyenne a été de 38,2 ms, toutes observations qui ont conduit à l’arrêt l’étude.
En conclusion, il apparaît que le DXP serait susceptible d’induire des torsades de pointe chez des patients à risque, à savoir des patients porteurs d’un syndrome du QT long congénital, pas toujours détectés au moment de la prise du traitement, ou bien des patients prenant des traitements susceptibles d’allonger le QT de façon concomitante (antiarythmiques notamment). A la suite de cette étude, les autorités des deux côtés de l’atlantique ont donc réaffirmé leur recommandation d’arrêt de la prescription de la molécule.
1. Barkin RL et coll. Propoxyphene (dextropropoxyphene): a critical review of a weak opioid analgesic that should remain in antiquity. Am J Ther. 2006 13(6):534-42
2. Tyl B et coll. EPC 2008 http://www.samedanltd.com/magazine/11/issue/89/article/2012
JIM |
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