Sujet de la discussion : MedeSpace.Net :: LES AGENTS ANTIPLAQUETTAIRES

Publié par Administrateur le 04-08-2012 12:30
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1.2.4. Clopidogrel (CGL)

Très proche structurellement de la TCD, le clopidogrel a une action progressive. C’est une thiénopirydine sous forme de pro-drogue, dont 85% est hydrolysée in vivo par des estérases en dérivés inactifs carboxyliques. Les 15 % restants sont oxydés en un métabolite actif par un processus
enzymatique à 2 « étapes » impliquant principalement les CYP 450 3 A4/5 et CYP 450 2 C9 mais aussi les CYP 2 B6, CYP 1 A2 et CYP 2 C19. Le métabolite actif du clopidogrel est un inhibiteur irréversible des récepteurs P2Y12 en formant un pont disulfure avec les résidus cystéine de ce récepteur ce qui le rend inactif. L’ADP ne peut plus s’y fixer pour stimuler l’activation plaquettaire et l’agrégation.


La proportion de 15% de clopidogrel transformé est faible (comparativement par exemple à l’intégralité du prasugrel absorbé qui est activé) et soumise à des variations interindividuelles qui expliquent les variations parfois observées de l’agrégabilité plaquettaire et qui ont donné naissance au concept de « résistance au clopidogrel ». De nombreux facteurs génétiques ou médicamenteux peuvent influencer l’activité des cytochromes et moduler la biotransformation du clopidogrel en métabolite actif. Des données in vitro établissent très clairement que le polymorphisme génétique du CYP 2 C19 influence l’activité métabolique du clopidogrel et que l’activité métabolique du CYP 3 A4 diminue son efficacité. Toutefois, les données cliniques résultant de grands essais sont discordantes, et la plupart n’ont pas la puissance requise pour conclure de manière définitive.

Le clopidogrel est plus puissant que la TCD et avec un meilleur profil de tolérance (rares cas de leucopénie et thrombocytopénie). La dose habituelle est de 75 mg par jour, avec ou sans dose de charge (300 à 600 mg par jour). Le médicament est plus efficace que l’ASA dans la prévention secondaire des accidents thromboemboliques cérébraux, et la combinaison CPL-ASA est supérieure à l’ASA seule pour la prévention de l’ischémie récurrente chez les patients présentant un syndrome coronarien aigu.

La supériorité de la combinaison, bien que modeste en valeur absolue (alentour de 1%), suggère un effet synergique puisque les modes d’action de l’ASA et du CGL sont différents. Il existe une grande variabilité interindividuelle dans la capacité du CGL à inhiber l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP et certains patients présentent une « résistance » au clopidogrel. Cette grande variabilité est due en partie au phénomène de polymorphisme génétique du système des CYP 450 qui est impliqué dans son activation métabolique, et en particulier celui du CYP 450 2 C19.

Les patients traités avec du clopidogrel et qui présentent un allèle associé à une perte de fonction du 2 C9 semblent avoir à la fois une agrégabilité plaquettaire moins inhibée et une fréquence plus importante d’événements cardiovasculaires. Le clopidogrel est aussi métabolisé par le CYP 450 3
A4. Même si objectivé pharmacologiquement (certains substrats compétiteurs du 3 A4 sont associés à une activité pharmacodynamique amoindrie du clopidogrel), le polymorphisme génétique du 3A4, ne semble pas avoir d’incidence sur le résultat clinique en termes d’événements cardiaques.