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Impact du statut mutationnel de BCR-ABL sur la réponse au nilotinib dans les LMC |
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Dans la leucémie myéloïde chronique (LMC), lorsqu’un échec de l’imatinib est mis en évidence, un bilan de résistance s’impose pour guider la stratégie thérapeutique à adopter. Le temps est loin où seule l’augmentation de posologie de l’imatinib était la seule issue médicale possible, les inhibiteurs de seconde génération (nilotinib et dasatinib) ont vu le jour et sont sur le marché, et d’autres molécules sont en développement pour les patients en échec des inhibiteurs de tyrosine kinase. Bien sûr, les mécanismes de résistances sont multiples, complexes, et tous ne peuvent être appréhendés en routine. Mais il en est un : les mutations de BCR-ABL, que l’on peut facilement mettre en évidence, avec une utilité certaine pour le patient. Ces mutations modifient la liaison des inhibiteurs de tyrosine kinase à Abl et diminuent voire abolissent l’efficacité de ces médicaments. Bien que le dasatinib et le nilotinib soient actifs contre un grand nombre de mutants de BCR-ABL in vitro, certaines mutations leur résistent et il est important de savoir lesquelles en clinique.
Le travail présenté ici est une sous-analyse des résultats de l’essai d’enregistrement de phase II ayant testé le nilotinib à 400 mgx2/j dans la LMC en phase chronique (LMC-PC) avec intolérance ou résistance à l’imatinib. L’objectif était d’évaluer l’impact des mutations de BCR-ABL sur la réponse au nilotinib et de discerner quelles mutations pouvaient émerger sous nilotinib en cas de résistance à ce médicament.
Parmi les 321 patients inclus, 281 ont eu une analyse mutationnelle à l’inclusion dans l’essai. Une mutation de BCR-ABL a été mise en évidence chez 41 % des patients (55 % chez les résistants à l’imatinib et 10 % chez les intolérants). Vingt-trois pour cent des patients avaient une mutation réputée sensible au nilotinib (IC50 < 150 nM in vitro), 17 % une mutation réputée résistante (IC50> 150 nM in vitro : Y253H, F359V, E255K/V, T315I) et 15 % une mutation de sensibilité inconnue. En l’absence de mutation de BCR-ABL avant nilotinib ou en cas de mutation avec IC50 < 150nM, les taux de réponse hématologique (RHC), cytogénétique majeure (RCMaj), complète (RCC) et moléculaire majeure (RMM) étaient proches : respectivement 80 %, 60 % 40 % et 29 % à 12 mois en l’absence de mutation et 84 %, 58 %, 40 % et 29 % à 12 mois en présence d’une mutation avec IC50<150nM. Les taux de progression vers les phases accélérées ou blastiques étaient faibles, et proches également : 5 % en l’absence de mutation et 2 % en cas de mutation avec IC50 < 150nM. En revanche, en cas de mutation avec IC50 > 150nM, le taux de réponse au nilotinib et la survie sans progression étaient moins favorables qu’en l’absence de mutation ou en présence d’une mutation faiblement résistante : aucune RCH, RCMaj, RCC ou RMM chez les 6 patients porteurs d’une mutation Y253H, RCH à 71 %, RCMaj à 43 %, RCC à 0 % et RMM à 14 % en cas de mutation E255K/V et RCH, RCMaj, RCC et RMM respectivement à 30 %, 9 %, 0 % et 0 % en cas de mutation F359V. Attention, les effectifs dans ce sous-groupe de patients avec mutation dont l’IC50 est supérieure à 150 nM sont très faibles (n=26).
Au cours de l’étude, une analyse mutationnelle était prévue chez les patients à la sortie de l’essai ou évoluant vers les phases accélérées ou blastiques. De nouvelles mutations ont été mises en évidence chez 19 % des 281 patients étudiés, représentant 30 % des patients porteurs de mutations avant le début du nilotinib et 11 % des patients sans mutation à l’inclusion. Ces mutations étaient des E255K/V (n=13), F359C/V (n=7), T315I (n=12), G250E (n=7) et Y253H (n=6), pour la plupart définies comme résistantes au nilotinib sur la base des IC50 mesurées in vitro. Il semble que le risque de progression ait été plus le plus important chez les patients porteurs d’une mutation avant mise sous nilotinib et développant une nouvelle mutation.
Que faut-il conclure de tout cela ? Les mesures de sensibilité des mutants de BCR-ABL in vitro aux différents ITK ne sont pas dénuées de sens clinique : même si la corrélation n’est pas parfaite, les mutations présumées les moins sensibles au nilotinib in vitro sont retrouvées chez les patients répondant le moins favorablement au médicament in vivo. Il faut donc a priori s’abstenir de prescrire du nilotinib quand un patient résistant à l’imatinib porte une Y253H, F359 ou E255 (et bien sûr une T315I). Le second point est qu’il semble que la présence d’une mutation ou l’émergence d’une nouvelle mutation prédispose la LMC à la progression. Une attention toute particulière doit donc être portée à ces patients lorsque la nilotinib est débuté. Nilotinib certes, mais dasatinib également, puisqu’une étude comparable a été conduite avec le dasatinib, les mutations résistantes au dasatinib ne sont pas entièrement superposables à celles résistantes au nilotinib, mais ce n’est pas l’objet de ce résumé ! Enfin, si nous pouvions poursuivre ce type de travail au sein d’un registre, cela permettrait de mieux guider encore les cliniciens dans leurs choix thérapeutiques.
Dr Delphine Rea, JIM
Hughes T et coll. Impact of baseline BCR-ABL mutations on response to nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase. J Clin Oncol. 2009 ;27 : 4204-10. |
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