L\'entrainement en aérobie diminue l\'hyperréactivité bronchique (HRB) et l\'inflammation systémique chez les patients souffrant d\'asthme modéré à sévère: un essai randomisé contrôlé.
Prévalence de la bronchoconstriction induite par l’exercice (BIE) et de l’obstruction laryngée induite par l’exercice (OLIE) dans une population générale d’adolescents.
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Inhibiteurs allostériques de Bcr-Abl et inhibiteurs de tyrosine kinase : la combinaison de l’avenir ?
GNF-2 et GNF-5 sont des inhibiteurs sélectifs de Bcr-Abl. Contrairement à l’imatinib, au nilotinib et au dasatinib, ils ne prennent pas la place de l’ATP au sein du site de phosphorylation de l’oncoprotéine, mais se lient à la poche de fixation d’un groupement myristoyl de la kinase. Normalement, cette poche en C-terminal interagit avec un groupement myristoylé en N-terminal, servant à stabiliser Abl en position fermée inactive et jouant un rôle vraisemblablement important dans le phénomène d’auto-inhibition d’Abl. Il se peut que l’absence de groupement myristoylé en position N-terminale de Bcr-Abl joue un rôle dans l’activation constitutive de l’oncoprotéine.
Il avait été montré en 2006 que GNF-2 était capable d’empêcher la prolifération de cellules transformées par Bcr-Abl in vitro (Adrian et coll. Nature Biol Chem 2006). Ici, les auteurs poursuivent l’étude du mécanisme d’action de GNF-2 et GNF-5, ils montrent que la fixation de ces molécules à Bcr-Abl n’empêche pas celle de l’imatinib dans la poche ATP. Ils conçoivent donc des expériences afin de savoir si l’association de GNF-2 à l’imatinib est efficace in vitro et si elle prévient l’apparition de mutants résistants aux inhibiteurs de tyrosine kinase. Ils mettent donc en culture des cellules BaF3 transfectées avec Bcr-Abl sous sa forme native, en présence de GNF-2 seul ou combiné à l’imatinib. Ils établissent que l’association des 2 molécules, contrairement à chacune des molécules seule, prévient l’émergence de cellules porteuses de mutants résistants à l’imatinib et à GNF-2. Ils montrent ensuite que les cellules résistantes à GNF-2 sont porteuses de mutations situées dans la poche de fixation du groupement myristoyl, alors que les cellules porteuses de mutations situées sur d’autres sites d’Abl, notamment la mutation T315I, demeurent capables de se lier à GNF-2. Ils testent ensuite la capacité de GNF-5 (plus affine que GNF-2) associé au nilotinib à inhiber des cellules porteuses de la mutation T315I d’Abl et observent une synergie, modeste certes, entre les 2 molécules.
Viennent ensuite les expériences in vivo : des souris sont transplantées avec des cellules leucémiques porteuses de Bcr-Abl mutée en T315I. Alors que le GNF-5 et le nilotinib seuls sont inefficaces contre la leucémie, l’association thérapeutique normalise la NFS et fait disparaître la splénomégalie des souris traitées avec les 2 molécules. L’association thérapeutique semble également apporter un gain en termes de survie des souris et certaines souris demeurent indemnes de leucémie après l’arrêt des traitements.
Il faudra désormais que les inhibiteurs allostériques de Bcr-Abl fassent leur preuve chez l’homme, en termes de sécurité puis de bénéfice thérapeutique. Feront-ils partie de l’arsenal anti-T315I ? Ne feront-ils pas émerger des mutants situés dans la poche de fixation du groupement myristoyl ? Si leur intérêt thérapeutique est montré, l’avenir lointain est-il à la combinaison en première ligne de ces inhibiteurs aux inhibiteurs de tyrosine kinase? Nul ne le sait pour l’instant. Mais le développement de ces molécules fort excitantes doit être suivi de près.
Dr Delphine Rea, JIM
Zhang J et coll. Targeting bcr-abl by combining allosteric with ATP-binding-site inhibitors. Nature, 2010 ; 463 : 501-507.
